La cloroquina 258

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Título de la solicitud de patente: El uso de cloroquina para tratar el síndrome metabólico Regístrese para recibir alertas de correo electrónico gratuito, cuando las solicitudes de patente con las palabras clave elegidas se publican REGISTRO Resumen: La presente invención proporciona métodos y composiciones para la modulación de ciertos procesos metabólicos y para el tratamiento de una variedad de trastornos asociados con el síndrome metabólico, incluyendo los trastornos relacionados con la insulina, isquemia, estrés oxidativo, aterosclerosis, la hipertensión, la obesidad, el metabolismo anormal de los lípidos, y accidente cerebrovascular mediante la administración de una dosis eficaz de un compuesto de cloroquina. La invención también proporciona métodos y composiciones relacionadas con la administración de una dosis eficaz de un compuesto de cloroquina en combinación con al menos un segundo ingrediente farmacéuticamente activo o un compuesto que incluye un tratamiento de la diabetes antidiabético, un agente antihipertensivo, un agente antitrombótico, y / o un inhibidor de la colesterol síntesis o absorción. Reivindicaciones: 1. Un método para aumentar la actividad de la quinasa mutada la proteína (ATM) Ataxia-Telangiectasia en un mamífero con el síndrome metabólico, método que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de cloroquina a un mamífero en necesidad de tal tratamiento 2. El método de la reivindicación 1, en el que la cantidad eficaz del compuesto cloroquina varía de entre aproximadamente 0. 6 mg / kg / día a aproximadamente 3 mg / kg / día. 3. El método de la reivindicación 1, en el que el mamífero exhibe mejora en los síntomas asociados con el síndrome metabólico en comparación con los síntomas antes de la administración de dicha cantidad eficaz del compuesto cloroquina. 4. El método de la reivindicación 3, en el que la cantidad eficaz del compuesto cloroquina varía de aproximadamente 0. 6 mg / kg / día a aproximadamente 3 mg / kg / día. 5. El método de la reivindicación 1, en el que el síndrome metabólico comprende al menos tres síntomas seleccionados del grupo que consiste de triglicéridos en ayunas elevadas (mayores que o iguales a 150 mg / dl), colesterol HDL bajo (menos de 50 mg / dl en mujeres , a menos de 40 mg / dl en hombres), hipertensión (presión arterial superior o igual a 130/85 mm Hg), la circunferencia de la cintura aumentado (mayor de 35 pulgadas en las mujeres, mayor de 40 pulgadas en los hombres) y glucosa en ayunas elevada ( mayor que o igual a 100 mg / dl). 6. El método de la reivindicación 5, en el que el mamífero exhibe mejora en los síntomas asociados con el síndrome metabólico en comparación con los síntomas antes de la administración de una cantidad eficaz de un compuesto cloroquina. 7. El método de la reivindicación 1, en el que el compuesto de cloroquina es de al menos un compuesto seleccionado de cloroquina, fosfato de cloroquina, hidroxicloroquina, cloroquina difosfato, sulfato de cloroquina, hidroxicloroquina sulfato, o enantiómeros, derivados, análogos, metabolitos, sales farmacéuticamente aceptables, y mezclas de en esto. 8. El método de la reivindicación 7 en el que el compuesto es al menos un compuesto seleccionado de cloroquina, fosfato de cloroquina, hidroxicloroquina, difosfato de cloroquina, y mezclas de los mismos. 9. El método de la reivindicación 8 en el que el compuesto es la cloroquina. 10. El método de la reivindicación 8 en el que el compuesto es hidroxicloroquina. 11. El método de la reivindicación 9 o 10 en el que el compuesto es un esencialmente puro () isómero. 12. El método de la reivindicación 9 o 10 en el que el compuesto es un esencialmente puro isómero (-). 13. El método de la reivindicación 9 o 10 en el que el compuesto es una mezcla de isómeros. 14. El método de la reivindicación 1 o 3 en el que la cantidad del compuesto administrada es al menos aproximadamente 0. 1 mg / kg / día. 15. El método de la reivindicación 1 en el que la cantidad del compuesto administrado varía de aproximadamente 0. 8 mg / kg / día a aproximadamente 1. 2 mg / kg / día. 16. El método de la reivindicación 1 en el que la cantidad del compuesto administrado varía de aproximadamente 3. 5 mg kg / semana a aproximadamente 7 mg / kg / semana. 17. El método de la reivindicación 1 en el que la cantidad del compuesto administrado varía de aproximadamente 0. 1 mg / kg / día a alrededor de 0. 2 mg / kg / día. 18. El método de la reivindicación 1 en el que la cantidad de compuesto administrado es de aproximadamente 80 mg / día. 19. El método de la reivindicación 1, que comprende administrar el compuesto de cloroquina más de una vez a la semana. 20. El método de la reivindicación 1, que comprende administrar el compuesto de cloroquina diaria. 21. El método de la reivindicación 1, que comprende administrar el compuesto de cloroquina cada dos semanas. 22. El método de la reivindicación 1, que comprende administrar el compuesto de cloroquina una vez al mes. 23. El método de la reivindicación 1 en el que el compuesto de cloroquina se formula en una formulación de liberación sostenida. 24. El método de la reivindicación 1 en el que la cantidad del compuesto administrado varía de aproximadamente 0. 1 mg / kg a aproximadamente 9 mg / kg una vez a la semana. 25. Un método de profilaxis del síndrome metabólico en un mamífero, que comprende: administrar a un sujeto mamífero en riesgo de síndrome metabólico, una cantidad eficaz de un compuesto de cloroquina. 26. El método de la reivindicación 1 o 25, en el que el sujeto ha estado libre de malaria durante al menos un año antes de iniciar la administración del compuesto cloroquina. 27. El método de la reivindicación 26, en el que el sujeto nunca ha sufrido de malaria antes de comenzar la administración del compuesto cloroquina. 28. El método de la reivindicación 1 o 25, en el que el mamífero es libre de la psoriasis, la malaria, las infecciones protozoarias, infección por el virus de Epstein Barr, la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, el lupus eritematoso, el reumatismo, la hipercalcemia, la esclerosis múltiple, y la migraña. 29. El método de la reivindicación 1 o 25 cuyo método comprende además administrar una cantidad eficaz de al menos un segundo compuesto farmacéuticamente activo. 30. El método de la reivindicación 29, en el que el segundo compuesto farmacéuticamente activo se selecciona del grupo que consiste en un tratamiento antidiabético diabetes, un agente antihipertensivo, un agente antitrombótico, y un inhibidor de la síntesis de colesterol o la absorción. 31. Una composición para el tratamiento de síndrome metabólico que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de cloroquina y una cantidad eficaz de al menos un segundo ingrediente farmacéuticamente activo. 32. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad de cloroquina eficaz para aumentar la actividad de la quinasa la ataxia-telangiectasia mutada la proteína (ATM) en un mamífero con el síndrome metabólico y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 33. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de la cloroquina para aumentar la actividad de la quinasa mutada la proteína (ATM) Ataxia-Telangiectasia en un mamífero con el síndrome metabólico, una cantidad eficaz de un ingrediente farmacéuticamente activo segundo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 34. La composición farmacéutica de la reivindicación 33, en el que el ingrediente segundo farmacéuticamente activo es un miembro seleccionado del grupo que consiste en un tratamiento antidiabético diabetes, un agente antihipertensivo, un agente antitrombótico, y un inhibidor de la síntesis de colesterol o la absorción. 35. La composición farmacéutica de la reivindicación 34, en el que el agente antihipertensivo se selecciona de entre el grupo que consiste en un inhibidor de enzima convertidora de angiotensina (inhibidor de ACE), un bloqueador del receptor de angiotensina (ARB), un bloqueador beta, y un bloqueador de los canales de calcio. 36. La composición farmacéutica de la reivindicación 35, en el que el bloqueador beta se selecciona del grupo que consiste en propranolol, atenolol, esmolol, metoprolol, labetalol, talinolol, timolol, carvedilol y acebutolol. 37. La composición farmacéutica de la reivindicación 35, en el que el bloqueador de los canales de calcio se selecciona del grupo que consiste en nifedipina, verapamil, diltiazem, y nimodipina. 38. La composición farmacéutica de la reivindicación 34, en el que el inhibidor de la síntesis de colesterol se selecciona del grupo que consiste en un inhibidor de la HMG CoA reductasa, la escualeno epoxidasa, escualeno sintetasa, sulfato de colesterol, y fosfato sintetasa. 39. La composición farmacéutica de la reivindicación 38, en el que el inhibidor de la HMG CoA reductasa se selecciona del grupo que consiste de atorvastatina, cerivastatina, simvastatina, lovastatina, pravastatina, la compactina, fluvastatina, mevastatina, fluindostatina, y dalvastatina, sulfato de colesterol, colesterol fosfato, colesterol 25-OH o 26-OH, y esteroles oxigenados. 40. La composición farmacéutica de la reivindicación 34 en el que el tratamiento de la diabetes antidiabético se selecciona del grupo que consiste en insulina, un análogo de insulina, Actos (pioglitazona), Avandia (rosiglitazona), una sulfonilurea, tolbutamida, un agente de medicamentos de tipo biguanida, fentolamina, y tolazemide. 41. La composición farmacéutica de la reivindicación 34, en el que el agente antitrombótico se selecciona del grupo que consiste en heparina no fraccionada, de bajo peso molecular (LMW) heparina, heparinoides, aspirina, ticlopidina, clopidogrel, dipiridamol, hirudina, y antagonistas de la glucoproteína IIb / IIIa. 42. Una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 1 mg a aproximadamente 140 mg de un compuesto de cloroquina y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 43. Una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 80 mg de un compuesto de cloroquina y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 44. La composición de la reivindicación 43, en el que el compuesto de cloroquina es de al menos un compuesto seleccionado de cloroquina, fosfato de cloroquina, hidroxicloroquina, cloroquina difosfato, sulfato de cloroquina, hidroxicloroquina sulfato, o enantiómeros, derivados, análogos, metabolitos, sales farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos . 45. La composición de la reivindicación 44 en el que el compuesto es al menos un compuesto seleccionado de cloroquina, fosfato de cloroquina, hidroxicloroquina, difosfato de cloroquina, y mezclas de los mismos. 46. ​​La composición de la reivindicación 45 en el que el compuesto es la cloroquina. 47. La composición de la reivindicación 45 en el que el compuesto es hidroxicloroquina. 48. La composición de la reivindicación 46 o 47 en el que el compuesto es un esencialmente puro () isómero. 49. La composición de la reivindicación 46 o 47 en el que el compuesto es un esencialmente puro isómero (-). 50. La composición de la reivindicación 46 o 47 en el que el compuesto es una mezcla de isómeros. Descripción: Referencia cruzada a solicitudes relacionadas 0001 La presente solicitud reivindica el beneficio bajo 35 USC 119 (e), de la solicitud provisional de EE. UU. 60 / 736.192, presentada el 9 de noviembre de 2005, que se incorpora aquí como referencia en su totalidad. Campo de la invención La presente invención 0,003 refiere en general a métodos y composiciones para la modulación de ciertos procesos metabólicos. La invención se refiere además a tratamiento de una variedad de síntomas asociados con el síndrome metabólico, incluyendo los trastornos relacionados con la insulina, isquemia, estrés oxidativo, aterosclerosis, la hipertensión, la obesidad, el metabolismo anormal de los lípidos, y accidente cerebrovascular mediante la administración de una dosis eficaz de un compuesto de cloroquina. En particular, la invención se refiere a aumentar la actividad ATM en un mamífero que padece síndrome metabólico mediante la administración de una dosis eficaz de un compuesto de cloroquina. Antecedentes de la invención 0004 Se estima que entre el 20-25 de los adultos estadounidenses (unos 47 millones) tienen síndrome metabólico, una condición compleja asociada con un mayor riesgo de enfermedad vascular. El síndrome metabólico es también conocido como síndrome X, síndrome metabólico X, síndrome de resistencia a la insulina o síndrome Reavens, después del Dr. Gerald M. Reaven, quien describió el trastorno. El síndrome metabólico se cree generalmente que es una combinación de trastornos que afectan a un gran número de personas en una forma agrupada. Los síntomas y las características del síndrome incluyen al menos tres de las siguientes condiciones: diabetes mellitus tipo II intolerancia a la glucosa o resistencia a la insulina arterial alta obesidad central presión y dificultad para bajar el colesterol alto peso hiperlipidemia combinada incluyendo LDL elevado disminución de los triglicéridos elevados de HDL y el hígado graso ( especialmente en la obesidad concurrente). resistencia a la insulina es típico de síndrome metabólico y conduce a varias de sus características, incluyendo intolerancia a la glucosa, la dislipidemia y la hipertensión. La obesidad se asocia comúnmente con el síndrome medida que se aumenta la circunferencia abdominal, destacando el hecho de que el metabolismo anormal de lípidos probablemente contribuye a la fisiopatología subyacente del síndrome metabólico. 0005 El síndrome metabólico se codificó en los Estados Unidos con la publicación del National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel directrices en 2001. Sobre una base fisiológica III (ATP III), resistencia a la insulina parece ser responsable del síndrome. Sin embargo, la resistencia a la insulina se puede definir en una miríada de diferentes maneras, incluyendo la alteración del metabolismo de la glucosa (aclaramiento de glucosa y / o la falta de suprimir la producción de glucosa reducida), la incapacidad para suprimir la lipólisis en los tejidos, la síntesis de proteína defectuosa, alterado la diferenciación celular, síntesis aberrante de óxido nítrico que afecta el flujo sanguíneo regional, así como el control anormal del ciclo celular y la proliferación, todos los cuales han sido implicados en la enfermedad cardiovascular asociado con el síndrome metabólico. Al menos en la actualidad, no existe ningún mecanismo molecular obvio que causa el síndrome, probablemente debido a la condición representa un fracaso de uno o más de los muchos mecanismos de compensación que se activan en respuesta al exceso de energía y la acumulación de grasa. 0006 De acuerdo con ATP III, el diagnóstico de síndrome metabólico requiere la presencia de tres o más de los siguientes: elevación de los triglicéridos en ayunas (mayor que o igual a 150 mg / dl), colesterol HDL bajo (menos de 50 mg / dl en mujeres, menos de 40 mg / dl en hombres), hipertensión (presión arterial superior o igual a 130/85 mm Hg), aumento de la circunferencia de la cintura (debido al exceso de adiposidad visceral, mayor de 35 pulgadas en las mujeres, mayor de 40 pulgadas en los hombres) y la glucosa en ayunas elevada (mayor que o igual a 100 mg / dl). La presencia de tres componentes no es un predictor perfecto de la resistencia a la insulina, y la Organización Mundial de la Salud ha establecido un tanto diferentes criterios que incluyen la microalbuminuria (excreción de albúmina es decir, ligeramente elevada en la orina), y algunos grupos de modificar los criterios del ATP III para incluir un cuerpo índice de masa corporal (IMC) mayor que o igual a 30 kg / m 2 y valores anormales de glucosa no en ayunas y lípidos. Independientemente de la definición, el síndrome identifica a un grupo de individuos con mayor riesgo de enfermedad vascular. En un análisis de los participantes Tercera Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición (NHANES III) mayores de 50 años con síndrome metabólico mostró una prevalencia de la enfermedad coronaria superior a la de la diabetes. datos NHANES II indican la mortalidad total, así como la muerte por enfermedad coronaria y enfermedad cardiovascular se incrementan en los adultos con síndrome metabólico. 0007 Las personas en riesgo de síndrome metabólico incluyen aquellos que presentan obesidad central con el aumento de la circunferencia abdominal (debido al exceso de adiposidad visceral) de alrededor de más de 35 pulgadas en las mujeres y más de 40 pulgadas en los hombres. Las personas en riesgo de síndrome metabólico también incluyen los que tienen un IMC mayor o igual a 30 kg / m 2 y también puede tener niveles anormales de glucosa no en ayunas, los lípidos y la presión arterial. Estrés oxidativo . El síndrome metabólico y la enfermedad vascular 0008 reduccionistas sistemas, modelos animales y estudios en humanos son consistentes con el papel de las especies reactivas del oxígeno en el desarrollo de la disfunción vascular. La inflamación crónica es una fuente de especies reactivas de oxígeno y un cuerpo emergente de evidencia implica la inflamación y el estrés oxidativo en la enfermedad vascular asociada con el síndrome metabólico. CRP (proteína C reactiva), un marcador de la inflamación en circulación, es mayor en aquellos con más componentes del síndrome metabólico, y los niveles elevados de PCR pueden ser predictivos de eventos de enfermedad vascular en mujeres con el síndrome. Citoquinas asociadas con resistencia a la insulina, tales como IL-6 y TNF, también aumentan con la obesidad. La obesidad promueve la acumulación de macrófagos y una inducción de un patrón inflamatorio de la expresión génica en el tejido adiposo. La inhibición de las vías de estrés oxidativo disminuye especies reactivas de oxígeno en el tejido adiposo y mejora el síndrome metabólico en los modelos de ratón obeso. La obesidad aumenta la expresión de monocitos chemoattractant proteína-1, una molécula proatherogenic que también promueve la resistencia a la insulina. JNK y el síndrome metabólico 0009 Mientras que el estrés oxidativo puede afectar múltiples mediadores moleculares potenciales del síndrome metabólico, c-Jun N-terminal quinasa (JNK) pueden ser particularmente importantes. JNK, un miembro de la proteína quinasa activada por mitógeno superfamilia de moléculas de señalización, se activa mediante factores de estrés que incluyen especies reactivas de oxígeno, ácidos grasos, y citoquinas inflamatorias. JNK activada fosforila cJun, que en combinación con cFos constituye el complejo de factor de transcripción AP-1. Varias líneas de evidencia vinculan la actividad de JNK a las características del síndrome metabólico. la actividad de JNK se incrementa por el estrés retículo endoplásmico causada por la obesidad. Hay tres genes JNK conocidos y múltiples isoformas. JNK1 y 2 se distribuyen ampliamente, mientras que la expresión JNK3 es más limitada. Los ratones deficientes en JNK1 están protegidos de la obesidad y la resistencia a la insulina. La expresión de JNK tipo salvaje en el hígado disminuye la sensibilidad a la insulina y la sobreexpresión de un dominante negativo de JNK en el hígado aumenta la sensibilidad a la insulina en ratones obesos. JNK disminuye la expresión de la adiponectina, que tiene efectos sensibilizadores a la insulina, en las líneas celulares de los adipocitos. El tratamiento de animales con un inhibidor de células permeable de JNK mejora la sensibilidad a la insulina. Al menos parte del mecanismo subyacente el efecto JNK se entiende desde JNK se ha demostrado que interfiere con la señalización de insulina mediante la fosforilación residuo de serina 307 en el sustrato del receptor de insulina 1 (IRS1). la inhibición farmacológica de la actividad JNK y la deficiencia de JNK2 genética en ratones nulos apoE disminuye la aterosclerosis, en parte debido a la disminución de la actividad de receptor scavenger A en ausencia de la fosforilación de JNK-dependiente. ATM y las respuestas al estrés Ataxia telangiectasia 0010 (AT) es una enfermedad autosómica recesiva que presenta en la primera infancia que se caracteriza por ataxia, telangiectasias cutáneas y oculares cerebelosa progresiva, una predisposición a enfermedades malignas (especialmente linfomas) y deficiencia inmunitaria. A los pacientes también se manifiestan alteraciones en el crecimiento, envejecimiento acelerado, y otros signos de resistencia a la insulina, incluyendo intolerancia a la glucosa. Se proporcionó el mecanismo probable de AT cuando el único gen responsable de esta enfermedad, se identificó y se encontró que un miembro de la familia de quinasas fosfo-3 ATM (ataxia telangiectasia mutada). ATM se demostró posteriormente ser importante para la señalización de la insulina que conduce a la iniciación de traducción por Yang y Kastan en Nature Cell Bio. 2000, 2: 893-898. La frecuencia de heterocigotos ATM puede ser tan alta como 2 en la población general, y un estudio de estas compañías ATM (405 abuelos de los niños AT) informó de un aumento del riesgo de muerte por enfermedad isquémica del corazón. 0011 La función principal de ATM es responder al daño del ADN, gran parte de la cual es causada por especies reactivas del oxígeno. Después de estrés genotóxico, ATM inicia vías que interfieren con la progresión del ciclo celular, permitiendo ADN que ser reparado antes de errores se propagan a través de la replicación. ATM se reconoce que es importante para la restauración de la homeostasis en respuesta al estrés oxidativo. Los niveles de superóxido de manganeso dismutasa, catalasa, y tiorredoxina reflectante de aumento de estrés oxidativo están presentes en cerebellae de ratones ATM nulos. ATM reside en los sitios en el citoplasma así como el núcleo y co-localiza con la catalasa en los peroxisomas aumento de la peroxidación de lípidos y la disminución de la catalasa se ha detectado en las células AT-deficientes. Los marcadores de estrés oxidativo aumentan en tanto en los heterocigotos y homocigotos. La activación de JNK y la vía de AP-1 está presente en el cerebro de ratones deficientes en ATM. Auto-renovación de células madre hematopoyéticas requiere la inhibición de la generación de especies reactivas del oxígeno por ATM. p 53 y Aterosclerosis 0012 Cómo ATM modula la respuesta al estrés oxidativo es desconocida, pero es razonable suponer que p53 está implicado. La p53 supresor de tumor responde al daño del ADN mediante la inducción de una serie cada vez más compleja de eventos, incluyendo la apoptosis y la detención del ciclo celular (que parece ser dependiente de la transcripción), así como el control de la reparación del ADN y la recombinación (que puede ser la transcripción independiente) . En respuesta a la tensión, que se activa ATM fosforila p53 y MDM2, lo que conduce a un aumento en los niveles de proteína p53 y la actividad. Si bien un papel para ATM en la aterosclerosis no se ha establecido firmemente, varios estudios sugieren que p53 puede estar implicada en la enfermedad vascular. p53 (y MDM2) están presentes en las lesiones ateroscleróticas humanas. En conejos, la aterosclerosis inducida por la dieta está asociado con daño en el ADN de oxidación inducida y la inducción de p53 en la vasculatura. En el modelo nulo apoE, p53.sup .- / - ratones han aumentado la aterosclerosis asociada con la proliferación celular acelerado sin un efecto sobre la apoptosis. El efecto p53 parece estar mediada en parte por los macrófagos, ya que el trasplante de p53 nulo médula ósea tanto en ratones apoE3-Leiden (un modelo animal para la aterosclerosis humana como se describe por van Vlijmen et al. Circ Res. 2001, 88 (8 ): 780-6), así como de los receptores de LDL resultados ratones nulos en más aterosclerosis. La evidencia reciente sugiere que el efecto anti-aterosclerótica de p53 en los modelos dietéticos puede ser compleja, la promoción de la apoptosis en los macrófagos y la prevención de la apoptosis en células de músculo liso. El efecto protector puede estar limitada a los modelos de aterosclerosis inducida por la dieta. Utilizando un modelo de placa de ruptura que implica la administración de fenilefrina, un grupo informó de que la sobreexpresión mediada por adenovirus de p53 en células de músculo liso aumento de la apoptosis y lesiones desestabilizadas. Otro supresor de crecimiento, p27 (un inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina), se ha demostrado que disminuye la aterosclerosis inducida por la dieta por la disminución de la proliferación de los macrófagos, pero p21 (un miembro diferente de la misma familia de inhibidores de quinasa dependiente de ciclina) aumenta la aterosclerosis. En resumen, los estudios recientes han demostrado que la ATM es un importante activador de p53, p53 y es probable que tenga efectos anti-aterogénicas en la vasculatura. ATM y el de los medicamentos antimaláricos cloroquina 0013 Inactivo ATM existe como un dímero en las células. En respuesta al estrés, ATM fosforila sí mismo, una modificación que no afecta a la actividad de quinasa intrínseca de la molécula, pero en su lugar se disocia el dímero y permite el acceso sustratos para el dominio quinasa de la molécula. Esta fosforilación, lo que representa la activación de ATM, se produce en la serina 1981 de ATM y es sensible al estrés celular. irradiación de dosis baja producción de tan sólo cuatro roturas de la cadena en todo el genoma y los experimentos con células de mamíferos manipuladas después de la inducción de sólo dos roturas de la cadena de ADN bien definidas han demostrado que causa la fosforilación de ATM. Por lo tanto, se cree que la activación de ATM no requiere contacto físico con el ADN. En su lugar, ya que la ruptura de cadenas alteran estructura de la cromatina, ATM es probablemente capaz de detectar cambios sutiles en la estructura de la cromatina. estructura de la cromatina puede ser alterado sin inducir roturas de la cadena de ADN de varias manipulaciones como la exposición a los medios de comunicación ligeramente hipotónica, los inhibidores de la histona deacetilasa, y la exposición a la cloroquina medicamento contra la malaria. 0014 La cloroquina es un agente de intercalación de ADN que funciona como un leve inhibidor de la topoisomerasa II. La cloroquina se utiliza para prevenir y tratar la malaria, una infección de glóbulos rojos con especies de plasmodio de protozoarios transmitidos por la picadura de un mosquito, y para el tratamiento de enfermedades parasitarias como la enfermedad hepática causada por otros protozoos (pequeños animales unicelulares). 0015 cloroquina y relacionados aminoquinolinas también han encontrado uso en el tratamiento de otras enfermedades inflamatorias crónicas. Antimaláricos fueron descritos por primera vez como tratamientos para la enfermedad reumatológica en 1894, y la clase de ganado aceptación para su uso en condiciones inflamatorias después de un informe de 1951 en la revista The Lancet. La cloroquina y aminoquinolinas relacionados se han demostrado ser eficaces para el tratamiento de lupus eritematoso sistémico (SLE) y la artritis reumatoide (RA). Estos efectos antiinflamatorios han conducido a su uso como profilaxis de la trombosis venosa profunda y el tratamiento de sarcoidosis. La cloroquina y el metabolismo de 0016 Efectos de cloroquina sobre la sensibilidad a la insulina se informaron en 1984, cuando se utilizó la cloroquina dosis alta (1000 mg / día) en un paciente para invertir con éxito grave resistencia a la insulina que se considera debida a la degradación acelerada de la insulina. Estudios posteriores confirmaron un efecto modesto de reducción de la glucosa que era proporcional al grado de resistencia a la insulina, es decir, no hubo esencialmente ningún efecto en sujetos no diabéticos y el mayor efecto se observó en los que eran más resistentes a la insulina, al administrar cloroquina dosis alta. La cloroquina ha sido reportado para aumentar la afinidad del receptor de insulina y aumentar la secreción de insulina por los islotes aislados, ambos de los cuales pueden reflejar un aumento global de la señalización de la insulina. También hay un informe de un estudio de sujeción Hiperinsulinémico euglycemic en pacientes con diabetes tipo 2 que demostró que la administración de cloroquina dosis alta (1000 mg / día) durante tres días modesta disminución de la resistencia a la insulina en los tejidos periféricos sin afectar la producción de glucosa endógena (Powrie y col .. Am J. Physiol 1991, 260:. 897-904). Rahman et al. (J. Rheumatol 1999, 26 (2):. 325-30), informó que los antipalúdicos disminuyen el colesterol total en pacientes que también recibieron esteroides y pueden minimizar la hipercolesterolemia inducida por esteroides en pacientes con lupus eritematoso sistémico. Munro et al. (Ann Rheum Dis 1997, 56:... 374-377) informaron de que para que un grupo de prueba de 100 pacientes con artritis reumatoide, el grupo tratado con hidroxicloroquina vía oral tenía una mejora global significativa en su perfil de lípidos. Wallace (Lupus, 1996, 5 Suppl 1: S59-64) llegó a la conclusión de que chloroquines son seguros y eficaces como terapia para pacientes seleccionados que tienen de uno cualquiera de los siguientes trastornos: la porfiria cutánea tarda, sarcoidosis cutánea, manifestaciones cutáneas de la dermatomiositis, hiperlipidemias, y profilaxis tromboembólica en pacientes con anticuerpos antifosfolípidos. 0017 Resistencia a la insulina se mantiene ampliamente para explicar la asociación entre el síndrome metabólico y la enfermedad vascular. Sin embargo, resistencia a la insulina no puede causar directamente la aterosclerosis (Semenkovich, 2006, J. Clin Invest 116:.. 1813-1822). resistencia a la insulina no está relacionada con las lesiones vasculares después de corregir para la tolerancia a la glucosa. Pioglitazona, un sensibilizador de insulina, no disminuye los eventos cardiovasculares en pacientes con resistencia a la insulina. Los estudios que abordan directamente el papel de la resistencia a la insulina de los macrófagos en la aterosclerosis son contradictorios. A diferencia de lo que representa una entidad única, el síndrome metabólico puede simplemente reflejar la contribución acumulada de sus componentes de riesgo aterosclerótico. 0018 Históricamente, la cloroquina ha sido utilizado con precaución, ya que puede causar toxicidad retiniana. Existen numerosos informes que abordan la toxicidad cloroquina que se pueden resumir de la siguiente manera: los informes de que la retinopatía es raro y el medicamento puede tomarse durante años sin hidroxicloroquina toxicidad, un agente anti-inflamatorio menos eficaz, también puede causar retinopatía, aunque el riesgo es menor que con cloroquina riesgo retinopatía es con la dosis acumulativa más bajo asociado con ser retinopatía 125 gramos (varios grupos han mostrado efectos pesar de las dosis acumuladas de 300 gramos) y dosis de aproximadamente 250 mg por día o 3,5 mg / kg por día son considerados dependiente de la dosis seguro para el tratamiento crónico. 0019 Actualmente no hay un tratamiento para la combinación de síntomas que constituyen el síndrome metabólico. Por lo tanto, hay una necesidad de un tratamiento eficaz y seguro para la combinación de los trastornos asociados con el síndrome metabólico. La presente invención proporciona nuevos métodos y composiciones que comprenden bajas dosis de un compuesto cloroquina para modular la actividad de ATM y para aliviar o prevenir los numerosos síntomas del síndrome metabólico. Los compuestos y procedimientos de la presente invención también se pueden utilizar en combinación con uno o más de otros tratamientos tales como el tratamiento antidiabético diabetes, un agente antihipertensivo, un agente antitrombótico, y / o un inhibidor de la síntesis de colesterol o la absorción para aumentar estos tratamientos. Resumen de la invención 0020 La presente invención proporciona métodos de tratamiento de síndrome metabólico, así como métodos de profilaxis de síndrome metabólico y trastornos relacionados. 0021 La invención también abarca métodos para el tratamiento del síndrome metabólico mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de cloroquina a un mamífero en necesidad de tal tratamiento. En ciertas realizaciones, el mamífero es un humano. La invención también incluye un método para aumentar la actividad de quinasa mutada la proteína (ATM) Ataxia-Telangiectasia en un mamífero con el síndrome metabólico mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de cloroquina a un mamífero en necesidad de tal tratamiento. La invención incluye el método en el que el mamífero con el síndrome metabólico exhibe mejora en los síntomas asociados con el síndrome metabólico en comparación con los síntomas antes de la administración de la cantidad eficaz de un compuesto de cloroquina. 0022 En ciertos métodos síndrome metabólico comprende al menos tres síntomas seleccionados del grupo que consiste de triglicéridos en ayunas elevadas (mayores que o iguales a 150 mg / dl), colesterol HDL bajo (menos de 50 mg / dl en mujeres, menos de 40 mg / dl en hombres), hipertensión (presión arterial superior o igual a 130/85 mm Hg), aumento de la circunferencia de la cintura (mayor de 35 pulgadas en las mujeres, mayor de 40 pulgadas en los hombres) y glucosa en ayunas elevada (mayor que o igual a 100 mg / dl). 0023 Los métodos también comprenden administrar a un sujeto en riesgo de síndrome metabólico, una cantidad eficaz de un compuesto de cloroquina. Las personas en riesgo de síndrome metabólico incluyen aquellos que presentan obesidad central con un aumento de la circunferencia abdominal de alrededor de más de 35 pulgadas en mujeres y aproximadamente más de 40 pulgadas en los hombres. Las personas en riesgo de síndrome metabólico también incluyen los que tienen un IMC mayor o igual a 30 kg / M 2 y también puede tener niveles anormales de glucosa en ayunas, los lípidos y la presión arterial. 0024 En algunos métodos, hay un paso adicional de determinar la presencia de una variación genética en un gen ATM del sujeto en situación de riesgo del síndrome metabólico. 0025 En algunos métodos, el sujeto / mamífero está libre de enfermedades del sistema inmune, enfermedades infecciosas, y enfermedades neurológicas. En algunos métodos, el sujeto es libre de la psoriasis, la malaria, las infecciones por protozoos, la infección por el virus de Epstein Barr, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, el lupus eritematoso, el reumatismo, la hipercalcemia, la esclerosis múltiple y la migraña. 0026 En algunos métodos, la cloroquina se administra por vía intravenosa. En algunos métodos, la cloroquina se administra por vía oral. EUR. Br. J. Clin. Pharmacol. La patente de EE. UU.. Palmadita. Gineta. J. Med. Proc. Natl. Acad. Sci. J. Biol. Chem. Nat. Medicina. J. Clin. Invertir. La cloroquina también mejoró las anormalidades metabólicas en ratones ob / ob y ratones db / db.